En 1541, Pedro de Alvarado había organizado una expedición con doce embarcaciones para explorar el litoral norte del océano Pacífico, pero en su trayectoria se detuvo en las costas de Nueva Galicia para tratar de contener la rebelión encabezada por Francisco Tenamaztle que desencadenó la Guerra del Mixtón. Inesperadamente, Alvarado murió en julio de 1541 al ser aplastado por un caballo. Al año siguiente, el virrey Antonio de Mendoza y Pacheco comisionó a Rodríguez Cabrillo para que continuara los planes de la expedición frustrada, pero solamente fue posible utilizar dos de las embarcaciones que había reunido Alvarado.1

La península de Baja California y el golfo de California o mar de Cortés habían sido recientemente descubiertos por los exploradores Francisco de Ulloa, Fernando de Alarcón y el piloto Domingo del Castillo. Con esos viajes se había demostrado que la península de Baja California no era una isla, sino que estaba unida a tierra firme y rodeada de agua por un golfo (golfo de California) y la mar del Sur (océano Pacífico).

Cabrillo esperaba encontrar la mítica y rica ciudad de Cíbola que se creía existía en algún lugar al norte de la costa del Pacífico, además de buscar el inexistente paso o estrecho de Anián que se decía unía al norte los océanos Pacífico y Atlántico.

El 24 de junio de 1542 partió en tres buques la expedición del puerto de Barra de Navidad (Jalisco). Acompañaban a Cabrillo marineros, soldados, indios, esclavos africanos, un sacerdote, alimentos para dos años, animales en pie y mercancías. Cabrillo comandaba la pequeña flota a bordo del navío San Salvador, buque insignia que él mismo había construido.

Después de zarpar recorrió la costa de Colima y enfiló hacia la península de Baja California, la cual tuvo a la vista el 3 de julio. Arribó a San José del Cabo y allí se proveyó de agua. El 13 del mismo mes descubre la bahía de Magdalena a la que nombra como tal.1 El 5 de agosto arriban a la isla de Cedros, (último sitio en el cual se vio con vida al navegante Francisco de Ulloa en abril de 1540) y permanecen en ella hasta el día 10 del mismo mes. Prosiguen su viaje costeando la península de Baja California y levantando mapas. El 17 de septiembre llegan al actual puerto de Ensenada, al que nombran San Mateo.

El 28 de septiembre de 1542, Cabrillo encuentra un "puerto muy bueno y seguro": acaba de descubrir la Bahía de San Diego, a la que nombra San Miguel en honor al santo del día. Seis días después continúa su viaje de exploración en aguas desconocidas para los europeos. El 6 de octubre está en San Pedro (Puerto de Los Ángeles) y el 9 en Santa Mónica; ambas poblaciones forman hoy día parte de la Ciudad metropolitana de Los Ángeles.

El 7 de octubre de 1542 descubre el archipiélago del Norte, hoy conocido como islas Santa Bárbara.

El 10 de octubre llega la expedición a San Buenaventura, el día 13 arriban a Santa Bárbara y alcanzan punta Concepción el día 17. A causa de los fuertes vientos contrarios, las naves regresan y se resguardan en la isla de San Miguel frente a San Buenaventura. No pueden avanzar al norte durante varios días, el 11 de noviembre llega a Santa María y el mismo día alcanzan el cabo de San Martín que se localiza en el condado de Monterey.

Las naves se separan debido a los fuertes vientos y tormentas y después de varios días de búsqueda se reúnen el 15 de noviembre y navegan sin rumbo, descubriendo la bahía de los Pinos, conocida actualmente como Monterey Bay.

El 18 de noviembre navegan hacia el sur, buscando el resguardo de la bahía de la isla de San Miguel, adonde arriban el día 23. Los siguientes tres meses los pasan ahí en espera de que terminen las tormentas de invierno.

Juan Rodríguez Cabrillo muere el 3 de enero de 1543 en la Isla de San Miguel como consecuencia de un brazo que se quebró al caer en una escaramuza con los nativos. Se cree que sus restos fueron sepultados en la isla Santa Catalina, frente a la ciudad de Los Ángeles.

El 18 de febrero de 1543, la flota enfila nuevamente hacia el norte bajo el mando de Bartolomé Ferrelo. Con vientos favorables alcanzan el 1 de marzo el cabo Mendocino, llamado así en honor del primer virrey de la Nueva España, Antonio de Mendoza y Pacheco, patrocinador de la expedición. El cabo Mendocino se encuentra cerca del límite norte del actual estado California, así que es probable que la expedición haya traspasado los límites y llegado hasta el vecino estado de Oregón.